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Dossier scientifique sur l’analogue de la GHRH

Prix des flacons

Physiologie

Mécanisme d’action de la tesamoreline

La tesamoreline n’apporte aucune hormone toute faite. Elle parle à l’hypophyse dans sa propre langue, et c’est ce qui la distingue des traitements substitutifs.

3 min de lecture · mis à jour le

Réactif de recherche. La tesamoreline vendue en flacon est destinée à la recherche in vitro et préclinique : ni médicament, ni produit de consommation. Ce site ne donne aucune posologie.

L’axe hypothalamus – hypophyse – foie

Trois étages règlent la sécrétion somatotrope chez l’humain :

  1. Hypothalamus. Les noyaux arqués libèrent la GHRH (somatolibérine) par bouffées dans le système porte hypophysaire. Une autre hormone hypothalamique, la somatostatine, freine au contraire la sécrétion.

  2. Hypophyse antérieure. Les cellules somatotropes portent le récepteur GHRH-R. Stimulées, elles libèrent leur hormone par pulses, surtout la nuit et pendant le sommeil profond.

  3. Foie et tissus. En réponse, le foie produit l’IGF-1, principal médiateur des effets sur la croissance et le métabolisme. L’IGF-1 exerce ensuite un rétrocontrôle négatif sur l’hypothalamus et l’hypophyse.

La tesamoreline agit au deuxième étage : elle se fixe sur GHRH-R exactement comme la somatolibérine endogène.

Ce qui se passe au niveau du récepteur

GHRH-R est un récepteur couplé aux protéines G de la famille B (comme ceux du glucagon ou du GLP-1). Activé, il stimule la protéine Gs, l’adénylate cyclase et la production d’AMP cyclique. L’AMPc active la protéine kinase A, qui favorise à la fois la libération des granules hormonaux déjà formés et la transcription du gène correspondant. À plus long terme, la voie stimule aussi la prolifération des cellules somatotropes, ce qui explique pourquoi la notice américaine contre-indique la molécule en cas de tumeur active.

Une stimulation qui reste pulsatile

La question centrale est de savoir si l’analogue respecte le rythme naturel. L’étude de Stanley et al. (2011) l’a mesuré directement chez treize hommes en bonne santé, avec des prélèvements nocturnes rapprochés avant et après deux semaines de tesamoreline à 2 mg par jour :

  • la concentration moyenne nocturne a augmenté ;
  • l’aire des pics a augmenté, ainsi que la sécrétion basale ;
  • l’IGF-1 a progressé en moyenne de 181 µg/L ;
  • la captation du glucose stimulée par l’insuline, mesurée par clamp, n’a pas changé de manière significative.

Autrement dit, la molécule amplifie les pulses existants sans les remplacer par un plateau continu. Le rétrocontrôle par l’IGF-1 et la somatostatine reste en place, ce qui limite en principe les excès. C’est l’argument physiologique qui a motivé son développement : retrouver une sécrétion proche de celle d’un adulte jeune plutôt que d’imposer une concentration fixe.

Pourquoi la graisse viscérale ?

Chez les personnes vivant avec le VIH et traitées par antirétroviraux, une partie développe une accumulation de graisse abdominale profonde, souvent associée à une sécrétion somatotrope réduite. Les adipocytes viscéraux sont particulièrement sensibles à la lipolyse stimulée par l’axe somatotrope. En rétablissant des pulses plus amples, la tesamoreline favorise la mobilisation de cette graisse viscérale, tandis que la graisse sous-cutanée des membres, déjà réduite chez ces patients (lipoatrophie), est préservée. Les essais de phase III ont confirmé ce profil : baisse de la graisse viscérale, pas de variation significative du tissu adipeux sous-cutané abdominal.

IGF-1 : marqueur d’effet et signal d’alerte

L’IGF-1 sert à la fois de preuve d’activité et de garde-fou. Dans l’essai publié en 2007 dans le New England Journal of Medicine (Falutz et al.), elle a augmenté de 81 % sous tesamoreline contre une baisse de 5 % sous placebo. La notice précise que 47 % des patients traités 26 semaines dépassaient 2 écarts-types (SDS) au-dessus de la normale pour l’âge, et 36 % dépassaient 3 SDS. Elle recommande de surveiller l’IGF-1 et d’envisager l’arrêt en cas d’élévation persistante, surtout si la réponse sur la graisse viscérale est faible. Les conséquences d’une IGF-1 durablement élevée sont inconnues ; c’est précisément l’argument de sécurité qui a pesé dans l’évaluation européenne (voir Egrifta et autorisations).

Ce que la tesamoreline ne fait pas

  • Elle n’agit pas sur le récepteur de la ghréline, contrairement à l’ipamoréline ou aux GHRP.
  • Elle ne contourne pas l’hypophyse : en cas de lésion hypothalamo-hypophysaire, elle n’a pas de cible fonctionnelle, d’où sa contre-indication dans ce cas.
  • Elle n’a pas d’effet démontré sur le poids total : la notice américaine précise qu’elle n’est pas indiquée pour la perte de poids.