Tesamoreline, foie gras et stéatose hépatique

01 Pourquoi s’intéresser au foie ?

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD, rebaptisée MASLD en 2023, pour metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) est fréquente chez les personnes vivant avec le VIH, souvent plus précoce et plus évolutive que dans la population générale. La graisse viscérale et la graisse du foie sont étroitement liées, et l’axe somatotrope régule le métabolisme lipidique hépatique. Une molécule qui réduit la première pouvait donc agir sur la seconde.

02 2014 : un premier essai ciblé

L’équipe du Massachusetts General Hospital a mené un essai randomisé en double aveugle chez 50 patients sous antirétroviraux avec accumulation abdominale (Stanley et al., JAMA 2014). Après six mois de tesamoreline à 2 mg par jour :

• la graisse viscérale a baissé de 34 cm² (contre +8 cm² sous placebo) ;
• le rapport lipides/eau du foie, mesuré par spectroscopie, a baissé de 2,0 % en médiane (contre +0,9 %), soit un effet net de −2,9 points ;
• la glycémie à jeun a légèrement augmenté à deux semaines, puis l’écart n’était plus significatif à six mois.

Les auteurs parlaient eux-mêmes de résultats préliminaires.

03 2017 : les enzymes hépatiques

En réanalysant les deux phases III, Fourman et al. ont isolé les patients dont l’ALAT ou l’ASAT dépassait 30 U/L au départ. Chez les répondeurs (baisse de graisse viscérale d’au moins 8 %), l’ALAT a diminué de 8,9 U/L en moyenne contre une hausse de 1,4 U/L chez les non-répondeurs. L’amélioration persistait même chez les patients repassés sous placebo, malgré une reprise partielle de graisse viscérale.

04 2019 : l’essai multicentrique sur la NAFLD

C’est l’étude la plus solide sur le sujet (Stanley et al., Lancet HIV 2019). Soixante et un patients avec une fraction de graisse hépatique d’au moins 5 % ont reçu tesamoreline 2 mg ou placebo pendant 12 mois, suivis de six mois en ouvert.

−4,1 points

effet absolu sur la fraction de graisse hépatique

−37 %

baisse relative par rapport à la valeur initiale

35 % vs 4 %

patients repassés sous le seuil de 5 % de graisse hépatique

La glycémie à jeun et l’HbA1c ne différaient pas entre les groupes à 12 mois. Les réactions au point d’injection étaient plus fréquentes sous traitement, sans gravité. Sur les biopsies appariées de cet essai, le même groupe a ensuite comparé l’expression des gènes hépatiques (Fourman et al., JCI Insight 2020) : sous tesamoreline, les gènes de la phosphorylation oxydative étaient plus exprimés, ceux de l’inflammation, de la réparation tissulaire et de la division cellulaire l’étaient moins. Les auteurs y voient un frein à la progression de la fibrose sur un an. Une étude protéomique de 2021 a retrouvé dans le plasma une baisse de trois médiateurs (VEGF-A, TGF-β1 et CSF1).

05 2024 : et avec les inhibiteurs d’intégrase ?

Les inhibiteurs d’intégrase, devenus le pilier des traitements antirétroviraux, sont associés à une prise de poids. Une analyse secondaire de l’essai de 2019 (Russo et al., AIDS 2024) a regardé les 38 participants sous ces molécules : baisse de la graisse viscérale (−25 cm² en médiane contre +14 cm²), de la graisse hépatique (−4,2 % contre −0,5 %) et du rapport tronc/membres, sans aggravation de la glycémie. Seuls 31 participants ont terminé les 12 mois : le signal est cohérent, mais l’échantillon est réduit.

06 Ce qu’il manque encore

Aucune autorité n’a validé la tesamoreline dans la stéatose hépatique. Ces travaux restent des pistes de recherche.