01 Le contexte : la lipohypertrophie liée au VIH
Dans les années 2000, une partie des personnes traitées par antirétroviraux développaient une accumulation de graisse abdominale profonde, parfois associée à une fonte de la graisse des membres et du visage. Cette graisse viscérale est liée à un risque cardiovasculaire plus élevé, et elle pèse lourdement sur l’image corporelle. Les options étaient limitées : régime, exercice, changement de traitement antirétroviral. C’est dans ce contexte que Theratechnologies, à Montréal, a développé TH9507.
02 Phase II : la recherche de dose
Le premier essai contrôlé (Falutz et al., AIDS 2005) a inclus 61 patients répartis entre placebo, 1 mg et 2 mg par jour en sous-cutané pendant 12 semaines.
| Critère | Placebo | 1 mg/j | 2 mg/j |
|---|---|---|---|
| IGF-1 (variation vs placebo) | — | +48 % | +65 % |
| Graisse du tronc | +0,8 % | −4,6 % | −9,2 % |
| Graisse viscérale (scanner) | −5,4 % | −3,6 % | −15,7 % |
La baisse du tronc était significative à 2 mg ; celle de la graisse viscérale ne l’était pas encore face au placebo, faute d’effectif. La graisse sous-cutanée est restée stable et la masse maigre a progressé dans les deux groupes traités. Le choix de 2 mg pour la suite en découle directement.
03 Les deux essais de phase III
Deux études multicentriques, en double aveugle contre placebo, ont suivi le même plan : 26 semaines de traitement (randomisation 2:1), puis une extension de 26 semaines où une partie des patients traités repassait sous placebo.
Premier essai (NEJM 2007)
Falutz et al. ont randomisé 412 patients, à 86 % des hommes. À 26 semaines, la graisse viscérale a baissé de 15,2 % sous tesamoreline et augmenté de 5,0 % sous placebo. Les triglycérides ont diminué de 50 mg/dL (contre +9 mg/dL), le rapport cholestérol total/HDL de 0,31 (contre +0,21). Les indicateurs glycémiques n’ont pas différé entre les groupes, mais les sorties d’étude pour effet indésirable ont été plus nombreuses sous traitement.
Deuxième essai (JAIDS 2010)
Dans l’étude confirmatoire de 404 patients, la baisse a été de 10,9 % (−21 cm²) contre −0,6 % sous placebo à six mois. Le tour de taille, la graisse du tronc et le rapport taille-hanches se sont améliorés, la graisse des membres et la graisse sous-cutanée abdominale n’ont pas bougé. Les scores de détresse liée à l’apparence du ventre se sont aussi améliorés.
L’analyse poolée
En réunissant les deux études (543 patients traités, 263 sous placebo), Falutz et al., JCEM 2010 obtiennent :
- −15,4 %
- effet traitement sur la graisse viscérale à 26 semaines
- −24 cm²
- variation moyenne sous tesamoreline (+2 cm² sous placebo)
- −12,3 %
- effet sur les triglycérides
- +108 ng/mL
- hausse moyenne de l’IGF-1 (−7 ng/mL sous placebo)
Selon la notice, la graisse du tronc a diminué d’environ 1 kg et la masse maigre a augmenté de 1,2 à 1,3 kg à 26 semaines, alors qu’elles restaient à peu près stables sous placebo.
04 Ce qui se passe après 26 semaines
Les deux extensions apportent la leçon la plus importante. Chez les patients maintenus sous tesamoreline, la baisse s’est stabilisée autour de 17 à 18 % à 52 semaines, avec un tour de taille réduit de 3,4 cm en moyenne. Chez ceux qui repassaient sous placebo, la graisse viscérale est revenue rapidement (Falutz et al., AIDS 2008). L’effet n’est donc pas acquis : il dure tant que dure la stimulation.
05 Répondeurs et non-répondeurs
La FDA a défini a priori un « répondeur » comme un patient perdant au moins 8 % de graisse viscérale. Dans l’analyse de Stanley et al. (2012), les répondeurs avaient de meilleurs triglycérides, une meilleure adiponectine et une glycémie préservée sur 52 semaines, alors que les non-répondeurs voyaient leur glycémie à jeun et leur HbA1c légèrement monter. Une autre analyse (Mangili et al., 2015) a trouvé qu’un syndrome métabolique ou des triglycérides élevés au départ prédisaient une meilleure réponse à six mois. La notice américaine en tire une consigne pratique : envisager l’arrêt lorsque l’IGF-1 reste très élevée ou qu’une intolérance au glucose apparaît, surtout si la réponse sur la graisse viscérale n’est pas nette.
06 Les limites à garder en tête
- Critère de substitution. Les essais mesurent des centimètres carrés de graisse au scanner, pas des infarctus évités. Aucune étude n’a montré de bénéfice sur les événements cardiovasculaires.
- Population très spécifique. Des adultes vivant avec le VIH, majoritairement des hommes, avec un indice de masse corporelle moyen d’environ 29 kg/m² ; l’EMA a jugé cette population peu représentative des patients européens.
- Antirétroviraux d’une autre époque. Les phases III précèdent la généralisation des inhibiteurs d’intégrase ; une analyse de 2024 suggère toutefois un effet comparable avec ces traitements (voir foie et stéatose).
- Financement industriel. Les études pivots ont été financées par le fabricant, comme c’est la règle pour un dossier d’enregistrement.